Từ trước Chiến tranh Vệ quốc, do hoàn thành tốt nhiệm vụ trong chiến dịch giải phóng Bessarabia và Bắc Bukovina khỏi quân chiếm đóng Romania (28/6 đến 4/7/1940), Vatutin được giao trọng trách Cục trưởng Cục Tác chiến, Bộ tổng Tham mưu. Trên cương vị này, Vatutin đã có những đóng góp tích cực vào việc chuẩn bị sẵn sàng chiến đấu cho Hồng quân trước cuộc xâm lăng của quân đội Đức quốc xã.
Chiến tranh bùng nổ, ngày 30/6/1941, Vatutin đảm nhận vị trí Tham mưu trưởng Phương diện quân (PDQ) Tây Bắc và lập tức thể hiện năng lực của mình. Phương diện quân của Vatutin có nhiệm vụ bảo vệ Leningrad khỏi cuộc tấn công của Cụm tập đoàn quân (TĐQ) Bắc Đức quốc xã mà mũi xung kích là các lực lượng thiết giáp của tướng Erich von Manstein.
Bằng những cuộc phản kích vào quân Đức, Vatutin đã làm Manstein bất ngờ, buộc viên tướng Đức phải quay về thế phòng ngự và buộc Cụm TĐQ Bắc phải tổ chức lại lực lượng để chống trả cuộc tấn công của Hồng quân. giúp Hồng quân có thêm thời gian củng cố, còn quân Đức bỏ lỡ mùa hè quý giá cho một cuộc tấn công hiệu quả vào Leningrad và sau này không bao giờ có thể chiếm được Leningrad. Đây là một trong những thất bại chiến lược của họ trong Thế chiến 2.
Tháng 5/1942, Vatutin được điều về Moscow đảm nhiệm vị trí Phó tổng Tham mưu trưởng. Đến cuối tháng 6, quân Đức mở màn chiến dịch Blau bằng trận Voronezh. Vì tình hình cấp bách, Vatutin được cử làm đại diện Đại bản doanh tại mặt trận này, sau đó là Tư lệnh PDQ Voronezh rồi PDQ Tây Nam.
Đơn vị của Vatutin tham gia thắng lợi chiến dịch Sao Thiên vương, đẩy toàn bộ TĐQ 6 cùng một bộ phận của TĐQ xe tăng 4 Đức với tổng cộng khoảng 33 vạn quân Đức và Romania vào vòng vây siết chặt, để rồi đến đầu tháng 2 năm 1943 phải đầu hàng.
Mùa hè 1943, dưới sự chỉ huy của Đại tướng Vatutin, PDQ Voronhezh tham gia Trận Vòng cung Kursk, chiến đấu ngoan cường trong những trận quần nhau đẫm máu với địch trên hướng Belgorod. Các đơn vị Đức thuộc Cụm TĐQ Nam của thống chế Erich von Manstein chỉ tiến sâu được nhiều nhất là 35km, sau khi mất 400 xe tăng và hơn 10.000 binh sĩ trong trận đấu tăng ngày 12/7 phải chuyển sang phòng ngự rồi sau đó lùi về vị trí xuất phát.
Sau khi cùng PDQ Thảo Nguyên của Thượng tướng Konev giải phóng các thành phố Belgorod (5/8) và Kharkiv (23/8), cuối tháng/10/1943, PDQ Voronhezh của Vatutin một lần nữa làm Manstein bất ngờ khi tấn công quân Đức từ một hướng mà họ không ngờ tới. Ngày 6/ 11, đúng vào dịp kỷ niệm Cách mạng Tháng Mười, lực lượng của Vatutin giải phóng Kiev và tiếp tục đẩy quân Đức về phía Tây.
Đầu năm 1944, sau khi làm thất bại mưu đồ tái chiếm Kiev của quân Đức, Vatutin một lần nữa lại chiến thắng trong cuộc đấu trí với Manstein. Ông cử TĐQ xe tăng 6 mới được thành lập và chưa tập hợp đủ lực lượng, bất ngờ tấn công và chọc sâu vào tuyến phòng ngự của quân Đức, kết nối được với lực lượng PDQ bạn và tạo thành một "cái túi" bao vây rồi sau đó tiêu diệt 56.000 lính Đức.
Xế chiều ngày 28/2/1944, đoàn công tác của Đại tướng Vatutin bị quân phiến loạn thuộc quân đội nổi dậy Ukraine (UPA) phục kích. Vatutin ra lệnh cho mọi người rời xe.
Ngay lúc đó, quân phiến loạn bắn cháy hai chiếc xe trong đoàn, trong đó có xe của ông là xe duy nhất có máy bộ đàm liên lạc với sở chỉ huy. Do chỉ có hơn 10 người nên Vatutin lệnh cho tài xế của Ủy viên Hội đồng quân sự PDQ-N.Khrushev sử dụng chiếc xe còn lại thoát ra khỏi trận đánh gọi quân cứu viện, bản thân ông và Khrusev ở lại cùng đội cận vệ tổ chức phòng thủ vòng tròn.
Đại tá Semikov, chỉ huy đội cận vệ khuyên ông lùi về phía sau khẩu đại liên để nhờ hỏa lực che chắn, nhưng Vatutin phản đối. Ông nói rằng, ông cũng là một người lính và phải chiến đấu như tất cả những người lính khác.
Trận đánh kéo dài gần một giờ, khi các đội tiếp viện kéo đến đẩy lùi quân UPA thì Vatutin bị một viên đạn xuyên qua đùi phải, làm gãy xương và đứt động mạch đùi. Các bác sĩ giàu kinh nghiệm nhất của Liên Xô khi đó đã được đưa cấp tốc từ Moscow đến cứu chữa cho ông. Vatutin đã phải chịu 2 cuộc phẫu thuật để cắt bỏ chân phải, tuy nhiên, y học khi đó vẫn bất lực trước hội chứng hoại tử. Đêm 15 tháng 4 năm 1944, vị tướng tài Nikolai Fyodorovich Vatutin trút hơi thở cuối cùng khi mới 43 tuổi.
Ngày 17/4, tang lễ của ông được tổ chức theo nghi thức cấp nhà nước tại Kiev. Hàng nghìn người dân thủ đô Ukraine đã đến tiễn đưa ông về nơi an nghỉ cuối cùng. Cùng giờ hạ huyệt, Moscow bắn 20 loạt đại bác vĩnh biệt ông.
Nikolai Vatutin bị thương nặng khi chiến dịch tấn công Proskurov-Chernovsty chưa triển khai. Là đồng tác giả kế hoạch, Nguyên soái Zhukov thay thế ông ở vị trí Tư lệnh PDQ Ukraine 1 và trực tiếp chỉ huy chiến dịch này. Ngày tổ chức tang lễ cho Vatutin cũng là ngày chiến dịch hoàn thành thắng lợi.
Nguyên Phong
Dưới đây là diễn biến của chiến dịch giải phóng thành phố Odessa, Ukraina được quân đội Liên Xô thực hiện vào tháng 4/1944.